摘要
玻璃包材具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性,較強(qiáng)的耐腐蝕性,較好的相容性,且對(duì)藥物無(wú)吸附或吸附較小,具有優(yōu)良的保護(hù)性能,易密封,隔絕空氣、水,具有良好的耐熱性和高熔點(diǎn),便于滅菌和消毒。注射劑型中,使用玻璃包材的產(chǎn)品占據(jù)注射液產(chǎn)品很大一部分。
本方案參考國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2015年7月28日發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》,以及ICH Q3D指導(dǎo)原則,建立了一種利用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀進(jìn)行包材提取液元素半定量掃描和后續(xù)目標(biāo)元素定量檢測(cè)分析方法。
1、儀器設(shè)備
LabMS 3000 電感耦合等離子體質(zhì)譜儀,萊伯泰科
2、試驗(yàn)過(guò)程
2.1某注射液中元素雜質(zhì)含量檢測(cè)試驗(yàn)
根據(jù)提取試驗(yàn)結(jié)果,篩選出檢測(cè)目標(biāo)元素為:Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Li、Sb、Cu、Ba。
本注射液每日最大使用劑量為120mL,為方便計(jì)算,按照日最大計(jì)量200mL計(jì),則各目標(biāo)元素限度見(jiàn)表6。
表6 某注射液中元素雜質(zhì)限度
2.2上機(jī)溶液制備
對(duì)照品溶液(標(biāo)曲)配制:照表7濃度,用2%硝酸稀釋各目標(biāo)元素,制成相應(yīng)濃度的溶液。
表7 標(biāo)曲溶液濃度,單位:μg/L
注:標(biāo)曲空白溶液同標(biāo)曲1溶液。
金元素溶液:取金元素標(biāo)準(zhǔn)溶液,用2%硝酸稀釋制成含Au濃度為5μg/mL的溶液,混勻。
內(nèi)標(biāo)元素溶液:取Ge、In、Bi標(biāo)準(zhǔn)溶液,用2%硝酸稀釋制成含Ge、In、Bi濃度均為5μg/mL的溶液,混勻。
供試品空白溶液:同標(biāo)曲1溶液。
供試品溶液配制:取注射液原液1mL,再加入0.1mL金元素溶液、0.1mL內(nèi)標(biāo)元素溶液,用2%硝酸稀釋至10mL,混勻。
回收率溶液配制:取注射液原液1mL,再分別按照限度的50%、100%、150%加入目標(biāo)元素、0.1mL金元素溶液、0.1mL內(nèi)標(biāo)元素溶液,再用2%硝酸稀釋至10mL,混勻。
2.3ICP-MS儀器參數(shù)
表8 LabMS 3000儀器參數(shù)
2.4樣品測(cè)試結(jié)果
2.4.1 ICP-MS標(biāo)曲線(xiàn)性及靈敏度
依次采集標(biāo)曲空白溶液、標(biāo)曲1~5溶液后,生成儀器標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn),可以看出,各目標(biāo)元素線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)r均大于0.999,說(shuō)明各目標(biāo)元素濃度與響應(yīng)值(cps)間線(xiàn)性關(guān)系良好。從給出數(shù)據(jù)中看出各元素檢出限在0.00078μg/L(Pb)至0.068μg/L(Li),檢出限遠(yuǎn)低于限度濃度,說(shuō)明此設(shè)備定量限滿(mǎn)足檢測(cè)要求。
2.4.2系統(tǒng)適用性
在試驗(yàn)前后,分別采集150%限度濃度(標(biāo)曲5)溶液,考察各目標(biāo)元素濃度變化,結(jié)果見(jiàn)表9,各目標(biāo)元素濃度變化均小于5%,表明數(shù)據(jù)穩(wěn)定,結(jié)果準(zhǔn)確。
表9 系統(tǒng)適用性結(jié)果,單位:μg/L
2.4.3檢測(cè)準(zhǔn)確度考察(回收率試驗(yàn))
為了驗(yàn)證本方法的準(zhǔn)確性,對(duì)樣品進(jìn)行加標(biāo)回收率研究。對(duì)不同濃度加標(biāo)樣品進(jìn)行分析測(cè)試,并計(jì)算回收率,結(jié)果見(jiàn)表10;結(jié)果顯示回收率范圍在80%~120%之間,不同濃度間結(jié)果RSD均小于5%,說(shuō)明注射液基質(zhì)對(duì)各目標(biāo)元素檢測(cè)幾乎無(wú)影響。
表10 檢測(cè)準(zhǔn)確度結(jié)果,單位:%
2.4.4精密度考察(重復(fù)性試驗(yàn))
對(duì)加標(biāo)樣品進(jìn)行重復(fù)測(cè)量,并計(jì)算6份樣品各目標(biāo)元素含量均值及RSD,結(jié)果見(jiàn)表11;結(jié)果顯示各目標(biāo)元素含量RSD均小于2%,說(shuō)明加標(biāo)樣品精密度良好。
表11 加標(biāo)樣品重復(fù)性測(cè)試結(jié)果,單位:μg/L
2.4.5樣品的定量結(jié)果
使用LabMS 3000分析6份樣品溶液,結(jié)果見(jiàn)表12;結(jié)果顯示6份樣品中各目標(biāo)元素含量均遠(yuǎn)小于限度要求,同時(shí)小于控制閾值(30%限度),各目標(biāo)元素在該暴露量下對(duì)人體影響在安全范圍內(nèi)。
表12 樣品檢測(cè)結(jié)果,單位:μg/L
注:ND表示未檢出。
3、總結(jié)
分別用酸性溶液、堿性溶液模擬注射液較為苛刻的pH值,對(duì)藥用玻璃包材(西林瓶、安瓿瓶)中元素雜質(zhì)進(jìn)行高溫提取,再使用LabMS 3000ICP-MS進(jìn)行半定量掃描,篩選出有潛在暴露風(fēng)險(xiǎn)的元素雜質(zhì),進(jìn)而再用全定量方法對(duì)藥液中選定的元素雜質(zhì)進(jìn)行定量檢測(cè)。通過(guò)回收率實(shí)驗(yàn)證明各目標(biāo)元素檢測(cè)準(zhǔn)確度符合要求,重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果證明樣品的精密度良好;樣品檢測(cè)結(jié)果可正確顯示注射液中各目標(biāo)元素含量。